По площади водосбора (422 тыс. км2) это третий, после Волжского и Днепровского, крупнейший бассейн европейской части России. Дон берет начало в северной части Среднерусской возвышенности, на высоте около 180 м над уровнем моря, и впадает в Таганрогский залив Азовского моря, образуя дельту площадью до 340 км2. Длина реки составляет 1870 км, среднемноголетний объем стока 39,5 км3, естественный расход в устье 900 м3/с.
Волго-Донским судоходным каналом Дон соединяется с Волгой.
Дон — типичная равнинная река, с широкой поймой, изобилующей рукавами, и характерным для большинства рек этого региона асимметричным строением долины.
Поверхностные воды бассейна загрязняются промышленными, хозяйственно-бытовыми и животноводческими сточными водами, а также поверхностным стоком, поступающим с сельскохозяйственных угодий. Качество воды на разных участках реки характеризуется от «загрязненной» до «чрезвычайно грязной».
Сток Дона регулируется Цимлянским водохранилищем, площадь зеркала которого составляет 2700 км2, полный объем 23,85 км3, полезный — 11,5 км3. Для орошения земель и обводнения в вегетационный период из водохранилища в Донской магистральный канал забирается около 2 км3 воды.